L’articolo “Stimolazione Biofisica” oggetto di questa nota è tratto dalla monografia BIOTECNOLOGIE APPLICATE ALLA PATOLOGIA ARTICOLARE DEL GINOCCHIO . La monografia partendo dalla fisiopatologia del complesso osso e cartilagine passa ad analizzare l’articolata schiera di biotecnologie esistenti partendo dalla scienza di base per arrivare alle applicazioni cliniche. Di seguito uno stralcio dell’editoriale a firma del Prof M Berruto [Struttura Semplice Interdipartimentale di Chirurgia Articolare del Ginocchio, Istituto Ortopedico G Pini, Milano ]: “Lo scopo di questo numero monografico di Archivio Di Ortopedia E Reumatologia dedicato alle BIOTECNOLOGIE APPLICATE ALLA PATOLOGIA ARTICOLARE DEL GINOCCHIO è puntualizzare e capire esattamente di cosa si stia parlando e circoscrivere le attuali applicazioni cliniche delle biotecnologie applicate alla chirurgia articolare del ginocchio.”

Stimolazione Biofisica
F Benazzo, G Zanon, Clinica Ortopedica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia Biotecnologie applicate alla patologia articolare del ginocchio
Archivio di Ortopedia e Traumatologia Vol. 120, Numero 3-4, 2009 (www.gpini.it)

Introduzione.

La cartilagine articolare integra si ha una sola volta nella vita, ovvero una volta che viene distrutta non è riparata. La cartilagine articolare non è innervata per cui, a meno di eventi traumatici ben identificati, l’usura e la degenerazione della cartilagine avviene in assenza di dolore nel corso degli anni. L’usura della cartilagine si accompagna ad un suo assottigliamento, perdita della capacità di assorbire i carichi applicati, sclerosi dell’osso subcondrale. Nelle fasi avanzate la mancanza di cartilagine espone l’osso subcondrale ed è in questa fase che il dolore diviene costante, intenso e si accompagna a limitazione funzionale. Si tratta nella maggior parte dei casi di un processo lento che si estende in un lungo arco di anni, che tuttavia può essere accelerato in conseguenza a traumi diretti alla cartilagine, fratture articolari che coinvolgono l’osso subcondrale, un’attività sportiva professionale che determina un sovraccarico e uno stress articolare cronico.
La cartilagine articolare del ginocchio è il target principale delle terapie volte a prevenire la degenerazione cartilaginea e nel caso di lesioni circoscritte a ricostituirne l’integrità. L’ortopedico può scegliere di intervenire con un trattamento farmacologico, biofisico, chirurgico solo o combinato.
In questo articolo viene presentato il ruolo della terapia biofisica, I-ONE terapia, nel trattamento della cartilagine del ginocchio, inquadrandone il razionale di impiego da sola o in associazione alla chirurgia.

Il meccanismo di azione.
I-ONE terapia possiede una forte e specifica attività agonista per il recettore adenosinico A2A che controlla i processi infiammatori. Il favorire l’attivazione del recettore porta alla risoluzione dell’infiammazione, all’inibizione della sintesi e del rilascio di citochine pro-infiammatorie, quali IL-1β e TNF-α, inibizione della COX-2, diminuito rilascio di PGE2 (Figura 1); queste molecole se sono presenti nel liquido sinoviale producono un forte effetto catabolico sulla cartilagine. I-ONE terapia induce anche un’importante attività anabolica sulla matrice cartilaginea favorendo la sintesi di proteoglicani anche in presenza di IGF-1.


Figura 1. Effetto dell’ I-ONE terapia sul rilascio di PGE2 in assenza e in presenza dello stimolo infiammatorio TNF-α.
* differenza statistica verso la cultura di controllo. ^ differenza statistica rispetto alla coltura non stimolata con I-ONE terapia.

 

Le indagini pre-cliniche in vivo hanno dimostrato che la terapia biofisica impedisce la progressione della degenerazione della cartilagine articolare del ginocchio, in un modello di osteoartrosi spontanea (Figura 2,3).

      
Figura 2a                                                 ...............Figura 2b
Figura 2. a) Sezione istologica del compartimento articolare mediale della cavia di controllo. b) Sezione istologica del compartimento articolare mediale della cavia stimolata con I-ONE terapia.



Figura 3. Score istochimico Mankin, modificato da Carlsson, del compartimento mediale e laterale, sia a livello femorale che tibiale, della cavia di controllo e di quella stimolata con I-ONE terapia. Lo Score Mankin, modificato da Carlsson, assume un valore massimo di 18 punti a cui si associa una cartilagine degenerata e un valore minino di 0 punti, a cui si associa una cartilagine normale. *p<0,0005

Inoltre,I-ONE terapia favorisce la guarigione di lesioni cartilaginee trattate con trapianti osteocondrali nella pecora: si è osservata una rapida e completa integrazione del trapianto negli animali trattati, cui si accompagna, nel liquido sinoviale, una diminuzione della concentrazione di citochine pro-infiammatorie e un aumento delle citochine ad attività anabolica per la cartilagine (Figura 4).

         
Figura 4a                                                 ...............Figura 4b
Figura 4. a) Microradiografia della sezione centrale del trapianto osteocondrale nella pecora di controllo. b) Microradiografia della sezione centrale del trapianto osteocondrale nella pecora stimolata con
I-ONE terapia.

Le caratteristiche del segnale biofisico I-ONE terapia utilizzate in ambito clinico corrispondono ai parametri di terapia che determinano la risposta più ampia e quindi i maggiori effetti anabolici sulla cartilagine (Figura 5).



Figura 5. In alto: forma del segnale del campo magnetico I-ONE terapia. In basso: forma del segnale del campo elettrico indotto I-ONE terapia. Caratteristiche fisiche del segnale I-ONE terapia: frequenza 75Hz, internsità di picco del campo magnetico 1,5 mT, duty cycle 10%. Segnale I-ONE terapia brevettato.

La terapia biofisica della cartilagine articolare del ginocchio.

Un ambiente articolare infiammatorio produce importanti effetti catabolici sulla cartilagine. Inoltre, l’infiammazione riduce l’attività di sintesi dei proteoglicani da parte dei condrociti. Nella pratica clinica,
I-ONE terapia attraverso l’effetto agonista per il recettore A2A è in grado di risolvere l’infiammazione e impedirne gli effetti catabolici sulla cartilagine. Il positivo effetto sulla attività metabolica dei condrociti e quindi sulla sintesi dei proteoglicani conduce ad una stabilità e miglior qualità dei risultati nel lungo periodo. I-ONE terapia consente il trattamento contemporaneo di tutta la cartilagine articolare nella sua estensione e spessore, del tessuto osseo subcondrale e della sinovia.
In questo contesto le indicazioni al trattamento vanno dal controllo della reazione infiammatoria conseguente ad un intervento chirurgico, un’artroscopica, al riassorbimento dell’edema dell’osso sub-condrale, fino alla risoluzione dell’intensa reazione infiammatoria conseguente a traumi diretti o distorsivi dell’articolazione.
I risultati degli studi clinici condotti dal gruppo di studio CRES (Cartilage Repair and Electromagnetic Stimulation), in pazienti sottoposti a ricostruzione del legamento crociato anteriore, dimostrano che l’impiego di I-ONE terapia dopo artroscopia porta ad un dimezzamento dei tempi di recupero del paziente e soprattutto ad un miglior risultato a distanza di 3 anni (Figura 6).



Figura 6. Recupero funzionale, valutato con lo score SF-36, dopo ricostruzione del legamento crociato anteriore e meniscetomia nei pazienti appartenenti al gruppo placebo e al gruppo trattato con
I-ONE terapia (p<0,05).

Gli effetti a lungo termine di I-ONE terapia sono consistenti con i risultati delle ricerche pre-cliniche e dimostrano che essa produce effetti stabili nel tempo legati al mantenimento delle condizioni della cartilagine articolare e allo stimolo delle attività anaboliche dei condrociti.

La terapia biofisica nella ricostruzione della cartilagine articolare.

Le tecniche di ricostruzione della cartilagine articolare si fondano sulla necessità di portare in sede di lesione una popolazione cellulare potenzialmente in grado di promuovere la riparazione della cartilagine. Diverse metodiche sono state proposte: impiantare cellule staminali mesenchimali potenzialmente capaci di differenziare in senso condrocitario facendole migrare dal midollo osseo, oppure impiantarle dopo averle recuperate dal sangue midollare, o utilizzare localmente dei condrociti (ACI, MACI).
Queste tecniche rientrano nel grande capitolo della ingegneria tissutale e della terapia cellulare all’interno della quale noi pensiamo che la terapia biofisica, possa giocare un ruolo fondamentale. Nella nostra esperienza, ad esempio, l’esposizione all' I-ONE terapia di cellule cresciute su un supporto poroso si accompagnava ad un aumento della proliferazione cellulare, ad un aumento significativo dei costituenti della matrice extracellulare.
L’impiego di I-ONE terapia subito dopo l’intervento è in grado di controllare la reazione infiammatoria in modo rapido ed efficace e di prevenirne lo stimolo apoptotico sui condrociti.
In clinica, in uno studio prospettico, randomizzato e in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a trattamento con microfratture per lesioni cartilaginee i risultati a breve e lungo termine sono stati significativamente migliori nel gruppo I-ONE rispetto al placebo (Figura 7).



Figura 7. Recupero funzionale, valutato con lo score KOOS, dopo trattamento artroscopico con microfratture nei pazienti appartenenti al gruppo di controllo e al gruppo trattato con I-ONE terapia.

Nella nostra esperienza, nei pazienti trattati con microfratture o sottoposti ad ACI, non solo abbiamo osservato un rapido recupero funzionale, ma a 3 anni di distanza nel gruppo trattato con
I-ONE terapia la percentuale di pazienti con completo recupero funzionale era significativamente superiore a quella del gruppo placebo (p<0,05). Possiamo concludere che i risultati di I-ONE terapia sono importanti per i pazienti e attualmente non raggiungibili con altri trattamenti.

Specificità e dosaggio.
I-ONE terapia ha esclusivamente effetti locali; viene attuata su un’articolazione (ginocchio, caviglia) e agisce su tutte le strutture articolari: sinovia, legamenti, menischi, cartilagine e osso subcondrale. Nell’impiego clinico possiamo posizionare I-ONE terapia sia nell’ambito della prevenzione della degenerazione cartilaginea che nel favorire i processi riparativi di lesioni focali singole o multiple. Non trova invece indicazione l’impiego della terapia biofisica nella artrosi conclamata del ginocchio, grado III o IV. Una corretta diagnosi e una precisa indicazione al trattamento biofisico sono la buona premessa per un buon risultato clinico. Inoltre, l’efficacia della terapia è fortemente dipendente da caratteristiche fisiche dello stimolo applicato: ampiezza, frequenza, durata. Questo aspetto è troppo spesso sottovalutato ed espone i pazienti a trattamenti inefficaci. L’effetto terapeutico sulla cartilagine è certamente legato alla durata giornaliera del trattamento; numerosi studi sperimentali e clinici mostrano che i risultati di trattamenti limitati a pochi muniti al giorno, rispetto alle 4 ore raccomandate, non si discostano significativamente da un trattamento placebo. Valori di campo magnetico troppo bassi (5 Gauss) non modificano l’attività metabolica della cartilagine. 

Considerazioni conclusive.

Questa review mostra chiaramente come gli studi condotti in questi anni hanno fatto della biofisica ortopedica un patrimonio culturale significativo, che si fonda su solide basi scientifiche. Questo patrimonio culturale è frutto di una formidabile attività di ricerca svolta dalla comunità ortopedica che ha saputo affrontare quesiti scientifici rilevanti e fortemente interdisciplinari. Il nostro lavoro ha dimostrato come gli effetti biologici conseguenti alla esposizione di un tessuto ad uno stimolo fisico non dipendano esclusivamente dalla energia immessa nel sistema, ma dalle caratteristiche del segnale, riconoscendo così che il tessuto e le cellule che lo compongono sono in grado di riconoscere lo stimolo, la sua specificità e modificare di conseguenza la propria attività metabolica. E’ questa una conoscenza che per l’ortopedico viene da lontano, basti pensare agli studi volti ad individuare l’ampiezza dello stimolo meccanico capace di favorire la guarigione di una frattura e la comprensione che le sue caratteristiche dovevano modificarsi a seconda della fase di guarigione o recentemente la scoperta che stimoli minimi sono in grado di impedire il riassorbimento osseo legato alla osteoporosi. Questo contributo fondamentale della comunità ortopedica alla biofisica clinica in generale, deve essere motivo di vanto e protetto rispetto a tentativi, spesso per puri scopi commerciali, di semplificare concludendo che tutto è “magnetoterapia”. L’impegno che abbiamo messo nella ricerca sperimentale e clinica deve essere ricompensato da un uso preciso e consapevole delle tecniche biofisiche, e tenuto distinto dalle tecniche ambulatoriali che invece oggi sono appannaggio di fisioterapisti e riabilitatori. La terapia biofisica é utilizzata a domicilio del paziente, con tecnologie e indicazioni d’uso precise e specifiche in base alla patologia che l’ortopedico ha diagnosticato.

Bibliografia.