L'effetto collaterale principale dei FANS è la gastrolesività, che comprende sintomi quali dispepsia, pirosi, disturbi addominali e lesioni della mucosa (erosioni e ulcere), talvolta associate a gravi complicanze, quali emorragia e perforazione gastrica.

Studi epidemiologici mostrano differenze tra i singoli farmaci relativamente al rischio di sanguinamento gastrointestinale (GI) e di ulcera perforata.

Un problema importante è quello relativo alle complicanze renali. Una insufficienza renale acuta può precipitare in pazienti affetti da cardiopatie oppure da nefropatie; sono a rischio anche i pazienti ipovolemici o che assumono diuretici dell'ansa.

I FANS sono controindicati anche in soggetti con anamnesi positiva per reazioni allergiche a questi prodotti.